呼吸器内科
研究室

慢性閉塞性肺疾患(COPD)や特発性肺線維症(IPF)は加齢に伴い発症が増加する老化関連呼吸器疾患です。これらの疾患では肺上皮の細胞老化が重要な役割を果たしています。私たちは、オートファジー(細胞内の不要物を分解する仕組み)の不全が細胞老化を促進することを明らかにしてきました。現在、細胞老化の蓄積を抑制する新しい治療法の開発に取り組んでいます。特に、肺の再生に重要な組織幹細胞の老化に着目した研究を推進しています。最終的には吸入療法による局所的な治療アプローチを検討しており、副作用を抑えながら効果的な治療を目指します。

ヒトの気道上皮細胞は、ウイルス感染や喫煙、大気汚染など様々なストレスを生涯にわたり受けるため、不均一な細胞老化が蓄積していきます。老化細胞の過剰な蓄積は、COPD、間質性肺炎、気管支喘息、肺癌といった病態に関連します。本研究では、最先端のシングルセル遺伝子解析技術や3Dオルガノイド培養技術を用いて、1つの細胞レベルでの老化の特徴を詳細に解析しています。小児から高齢者までの各年齢層での細胞老化の特性を比較することで、老化プロセスの包括的理解を深め、新しい治療法の開発につなげることを目指しています。

好酸球性副鼻腔炎と気管支喘息は、鼻や副鼻腔(上気道)と気管支・肺(下気道)にそれぞれ起こるアレルギー性の炎症疾患です。これらは同時に発症することが多く、症状が重くなったり、治療後に再び悪化したりすることを繰り返します。現在の治療法(抗炎症薬、手術、生物学的製剤など)で症状は改善しますが、手術後の再発や薬を中止した後の再燃が多く、生涯にわたって治療を続ける必要があるという課題があります。なぜ重症化や再燃が起こるのか、その仕組みはまだ十分に解明されていません。本研究では、最先端のシングルセル・マルチオミクス解析技術を用いて、1つの細胞レベルで病気を悪化させる細胞の状態やその制御メカニズムを詳しく調べます。これにより、薬を中止しても再燃しない持続的な寛解を実現する新しい治療法の開発につなげることを目標としています。

慢性閉塞性肺疾患(COPD)や特発性肺線維症(IPF)などの慢性呼吸器疾患では、肺組織内の様々な細胞が複雑に相互作用しながら病態を形成しています。本研究では、最先端のシングルセルRNA-seq解析技術と空間トランスクリプトーム解析技術を組み合わせることで、個々の細胞の遺伝子発現パターンを詳細に解析するとともに、組織内での細胞の位置情報も含めた包括的な理解を目指しています。これにより、病態の進行に関与する重要な細胞集団や分子メカニズムを同定し、新たな治療標的の発見につなげることを目標としています。

COPD肺における新規2型肺胞上皮細胞の同定

ミトコンドリア機能異常は古典的なミトコンドリア病にとどまらず、神経変性疾患や癌、種々の加齢に伴う疾患の発症・進展に関与することが報告されています。ミトコンドリア品質管理機構として、以前よりオートファジーによる不良ミトコンドリアの除去(マイトファジー)が知られていましたが、これに加えて、Mieapタンパク質によるミトコンドリア不良タンパク質の除去機構が新たに注目されています。Mieapの欠損により酸化タンパクの蓄積、細胞機能異常が生じ、Mieap KOマウスモデルにて発がんが増えることが報告され、臨床検体を用いた検討でも、種々の癌腫においてMieapミトコンドリア品質管理経路の異常が多く確認されています。これまで、主にがん領域においてMieapの役割が検討されていますが、非癌肺疾患態(間質性肺炎、COPD)においても重要な役割を果たしていると考えられるため、各種疾患マウスモデルを用いてMieapの果たす影響を解析しています。

呼吸器内科では2012年より国立がん研究センター落谷孝広教授(現東京医大)とともに肺疾患におけるエクソソーム・細胞外小胞の研究を進めてきた。当科における気道上皮細胞や肺線維芽細胞の培養技術を用いて、これまでの細胞自身の機能解析から、これらが分泌するエクソソームに着目し、IPFやCOPD、肺がんにおける病態解明及び新規治療法開発に取り組んでいる。その研究の中、気道上皮細胞由来エクソソームの持つ高い抗線維化作用、抗老化作用を見出し、日本で初めてのエクソソーム創薬開発研究に乗り出した。2020年10月には、研究を引き継ぐ総合医科学研究センターの研究部として次世代創薬研究部が開始となった。呼吸器内科との連携のもと、エクソソームそのものを治療薬として用いる天然エクソソーム製剤の開発、また改変型エクソソームやエクソソームワクチンの基礎研究開発を行い、新しい治療薬を開発することを目標としている。

正常気道上皮細胞由来エクソソームの抗線維化作用
Kadota T, Fujita Y, et al. J Extracell Vesicles. 2021